Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.La suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via e-mail.Torna a Diari » Journal of Inflammation Research » Volume 15Autori Sun J, Li X, Chen P, Gao YPubblicato il 17 luglio 2022 Volume 2022:15 Pagine 4061—4085DOI https://doi.org/10.2147/JIR.S368138Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Dr YouJiangang Sun,1,* Xiaojing Li,2,* Peng Chen,1 Yongshun Gao1 1Dipartimento di Chirurgia Gastrointestinale, Primo Ospedale Affiliato dell'Università di Zhengzhou, Zhengzhou, Henan, 450052, Repubblica Popolare Cinese;2Dipartimento di Farmacia, Primo Ospedale Affiliato dell'Università di Zhengzhou, Zhengzhou, Henan, 450052, Repubblica Popolare Cinese *Questi autori hanno contribuito in egual modo a questo lavoro Corrispondenza: Peng Chen;Yongshun Gao, Dipartimento di Chirurgia Gastrointestinale, Primo Ospedale Affiliato dell'Università di Zhengzhou, No. 1 Jianshe East Road, Zhengzhou, Henan, 450052, Repubblica Popolare Cinese, Email [email protetta];[email protected] Abstract: le attuali modalità terapeutiche non forniscono alcun vantaggio in termini di sopravvivenza ai pazienti con cancro gastrico (GC).Mirare al recettore del fattore di crescita epidermico umano-2 (HER-2) è una strategia terapeutica praticabile contro GC avanzato HER-2 positivo.I coniugati anticorpo-farmaco, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) a piccole molecole e gli anticorpi bispecifici stanno emergendo come nuove forme di farmaci che possono abrogare la resistenza ai farmaci specifici per HER-2 e agli anticorpi monoclonali.Le cellule T modificate dal recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) che prendono di mira HER-2 hanno mostrato un notevole potenziale terapeutico nel GC e in altri tumori solidi.Tuttavia, a causa dell'elevata eterogeneità insieme al complesso microambiente tumorale (TME) del GC che spesso porta alla fuga immunitaria, il trattamento immunologico del GC deve ancora affrontare molte sfide.Qui, abbiamo esaminato e discusso gli attuali progressi nella ricerca dell'immunoterapia cellulare anti-HER-2-CAR-T contro GC.Parole chiave: CAR-T, HER-2, cancro gastrico, immunoterapia, targetIl cancro gastrico (GC) è al quinto posto per incidenza e al quarto per mortalità tra tutte le neoplasie maligne nel mondo, pari a oltre 1 milione di nuovi casi e 769mila decessi nel 2020.1 Data la notevole eterogeneità del tumore, il tasso di sopravvivenza a cinque anni di GC avanzato è risultata inferiore al 30%.2,3 Attualmente il trattamento della GC comprende principalmente la resezione chirurgica,4,5 la chemioterapia,6,7 la terapia della medicina tradizionale cinese (MTC),8 la terapia mirata9,10 e l'immunoterapia11,12 (Figura 1).Figura 1 Strategie di trattamento per il cancro gastrico.Resezione chirurgica, chemioterapia, medicina tradizionale cinese, terapia mirata e immunoterapia.Figura 1 Strategie di trattamento per il cancro gastrico.Resezione chirurgica, chemioterapia, medicina tradizionale cinese, terapia mirata e immunoterapia.Sulla base dei risultati degli studi clinici CLASS0113 e CLASS0214, la gastrectomia totale laparoscopica è un'alternativa potenzialmente sicura alla gastrectomia totale aperta sia per i pazienti con GC in stadio avanzato che in stadio iniziale (I).Studi recenti hanno anche riportato un'elevata efficacia e una bassa tossicità del trattamento della GC basato sulla MTC,8 sebbene i meccanismi molecolari non siano ancora chiari.Inoltre, la chemioterapia perioperatoria per GC ha raggiunto un consenso basato sui risultati di CLASSIC, MAGIC, RESOLVE e altri studi randomizzati e controllati condotti nell'ultimo decennio.15 Nonostante i progressi nella tipizzazione molecolare del GC e lo sviluppo di farmaci mirati e immunogenici, il loro le applicazioni cliniche rimangono limitate,16 in particolare per il recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER-2) positivo,17 instabilità microsatellitare-alta18 e sottotipi associati al virus di Epstein-Barr19.Inoltre, gli studi hanno dimostrato sempre più che la chemioterapia convenzionale non è la scelta ottimale per il trattamento perioperatorio e gli esiti dei pazienti dipendono in modo significativo dallo stadio specifico del tumore e dallo stato della mutazione.HER-2 è un membro della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR),20 ed è sovraespresso in molti tumori solidi tra cui cancro al seno (BC), cancro allo stomaco, cancro al colon e cancro ovarico.21,22 Lo studio di fase 3 ToGA ha stabilito trastuzumab come trattamento di prima linea per il GC avanzato HER-2 positivo.23 Tuttavia, lapatinib, trastuzumab emtansine (T-DM1) e pertuzumab non hanno mostrato risultati incoraggianti dopo la progressione del trattamento di prima linea.24 L'immunoterapia e la terapia mirata sono ora indispensabili per trattamento GC.Lo sviluppo di inibitori immunitari contro le cellule GC avanzate è stato uno dei miglioramenti più significativi degli ultimi anni.25 La terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) è una strategia di trattamento promettente contro i tumori.26 Due terapie a base di cellule CAR-T sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della leucemia e del linfoma refrattari.27 Tuttavia, l'efficacia delle cellule CAR-T contro i sarcomi e altri tumori solidi è limitata a causa del microambiente tumorale immunosoppressivo (TME).28,29 Rispetto alle terapie convenzionali, le cellule CAR-T possono riconoscere direttamente gli antigeni sulla superficie delle cellule tumorali e uccidere le cellule tumorali, riducendo così la risposta di rigetto.30 Immunoterapie cellulari di nuova generazione, come inibitori del checkpoint immunitario combinati, linfociti indotti da citochine e T -l'uccisione mirata delle cellule, sono strategie promettenti contro i tumori solidi31 ma sono ancora in fase di sperimentazione clinica per GC.Tuttavia, il targeting EGFR o CAR-T da solo non può raggiungere l'efficacia ideale contro GC a causa dell'eterogeneità delle cellule tumorali, della TME immunosoppressiva e della migrazione dell'antigene.Qui, abbiamo esaminato e discusso le varie strategie immunoterapiche che sono state sviluppate finora per colpire HER-2 in GC.Il primo EGFR è stato scoperto negli anni '70 e da allora quattro membri della famiglia, vale a dire EGFR/HER-1/ErbB1, HER-2/ErbB2, HER-3/ErbB3 e HER-4/ErbB4,32,33 sono stati caratterizzato.Gli oncogeni HER-2 ed ErbB2 sono stati inizialmente identificati rispettivamente nei roditori e nell'uomo, ma in seguito sono stati trovati omologhi tra loro.34-36 Tutti i membri della famiglia HER hanno gli stessi domini extracellulari, regioni transmembrana lipofile, domini intracellulari contenenti tirosin-chinasi e regioni carbossi-terminali.35,37 Il legame dei ligandi ai domini extracellulari delle proteine ​​HER porta alla dimerizzazione e alla transfosforilazione dei loro domini intracellulari.38 Tuttavia, ErbB2 non ha un ligando diretto,39 e la struttura cristallina della sua regione extracellulare indica una configurazione estesa con quattro domini disposti in modo simile a quello visto nel dimero EGFR.Pertanto, ErbB2 ha una conformazione attiva indipendente dal ligando.40,41 Ciò è coerente con il fatto che gli omodimeri di ErB2 si formano spontaneamente in cellule che sovraesprimono ErbB2, che è il partner dimero preferito di altri recettori di ErbB.42 Attivazione di HER-2 ed EGFR porta alla fosforilazione del dimero ErbB, che stimola le vie RAS/MEK, PI3K/AKT, Src e STAT a valle.43 HER-2 avvia lo sviluppo di GC sotto forma di EGFR, dimeri HER-2 e HER-2/ HER-3 dimeri.La famiglia EGFR è altamente espressa nel 40-60% dei tumori GC.44 I farmaci anti-EGFR bloccano la via di trasduzione del segnale a valle nelle cellule tumorali45 prendendo di mira le regioni extracellulari, transmembrana e intracellulare dell'EGFR.46 Leganti specifici dell'EGFR, come l'EGF , si legano alla loro regione extracellulare e mediano l'omo/eterodimerizzazione, determinando l'autofosfoacilazione del recettore47 e l'attivazione di una serie di vie di trasduzione del segnale a valle nelle cellule GC48,49 incluso VAV2-RhoA,50 STAT5,51 PI3K/AKT/mTOR,52 ecc. . (Figura 2).I percorsi culminano nell'attivazione di fattori di trascrizione, portando alla proliferazione, infiltrazione e metastasi delle cellule tumorali, inibendo l'apoptosi delle cellule tumorali e migliorando l'angiogenesi tumorale.Figura 2 Meccanismi molecolari correlati per prendere di mira HER-2 nel cancro gastrico.HER-2 è principalmente coinvolto nell'insorgenza e nello sviluppo del cancro gastrico attraverso EGFR, HER-2 dimer e HER-2/HER-3 dimer.I tre recettori segnalano tramite le vie PI3K-AKT, RAS-MEK-MAPK, VAV2-RhoA e SRC-FAK, influenzando così l'adesione cellulare, la migrazione, la crescita, la proliferazione e la metastasi delle cellule del cancro gastrico.Figura 2 Meccanismi molecolari correlati per prendere di mira HER-2 nel cancro gastrico.HER-2 è principalmente coinvolto nell'insorgenza e nello sviluppo del cancro gastrico attraverso EGFR, HER-2 dimer e HER-2/HER-3 dimer.I tre recettori segnalano tramite le vie PI3K-AKT, RAS-MEK-MAPK, VAV2-RhoA e SRC-FAK, influenzando così l'adesione cellulare, la migrazione, la crescita, la proliferazione e la metastasi delle cellule del cancro gastrico.Il recettore HER esiste come monomero o come omo/eterodimero,53 e HER-2 si lega preferenzialmente alla forma dimerica.53,54 La via HER-2 è alterata durante lo sviluppo del GC, a causa di cambiamenti aberranti nella struttura di HER-2 , disregolazione degli effettori a valle di HER-2 o interazione di HER-2 con altri recettori di membrana.48 Come mostrato nella Figura 2, la dimerizzazione di HER-2/HER-2 attiva SRC-FAK,55 GRB2/SOS/JAK256 e RAS-MEK-MAPK vie di segnalazione nelle cellule GC,57 e promuove l'adesione cellulare, la migrazione, la crescita, la proliferazione e la metastasi.L'eterodimero HER-2/HER-3 è il più mitogeno di tutti i recettori ErbB,58,59 ed è costitutivamente attivo nelle cellule GC che sovraesprimono il gene HER-2.60,61 Studi recenti hanno dimostrato che l'HER-2-HER- 3 dimero è correlato alla presenza, crescita, metastasi e resistenza ai farmaci dei tumori.I segnali del dimero HER-2/HER-3 attraverso le vie RAS-MEK-MAPK e PI3K-AKT (Figura 2) dopo il legame con EGF.62 L'attivazione della via PI3K/AKT può portare a resistenza ai farmaci tumorali e studi preclinici di PI3K inibitori hanno indicato che questa via è un bersaglio adatto per la terapia del tumore.63 Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che l'inibizione di PI3K o MEK da soli, o in combinazione con la terapia anti-HER-2, potrebbe essere uno schema di trattamento riformativo per alcuni pazienti con GC HER-2 positivo.64 Approssimativamente il 34-59% dei pazienti con GC HER-2 positivo sovraesprimono anche HER-3 e sono resistenti al trastuzumab,65 che può essere attribuito alla regolazione del feedback negativo di HER-3 mediata dal Percorso P13K-AKT HER-2-dipendente, che rende il trastuzumab non risponde alla dimerizzazione ligando-dipendente di HER-2/HER-3,66Attualmente, i farmaci che prendono di mira HER-2 nel trattamento della GC possono essere suddivisi in quattro categorie: anticorpo monoclonale HER-2 di prima generazione, anticorpo monoclonale HER-2 di seconda generazione, inibitori della tirosin-chinasi (TKI) a piccole molecole, anticorpo-farmaco coniugati (ADC) e anticorpi bispecifici.Gli ultimi progressi della ricerca su questi farmaci sono dettagliati nella Tabella 1.Tabella 1 Farmaci che prendono di mira HER-2 nel trattamento del cancro gastricoTabella 1 Farmaci che prendono di mira HER-2 nel trattamento del cancro gastricoTrastuzumab è stato il primo anticorpo monoclonale approvato dalla FDA per il trattamento del GC HER-2 positivo.81 Lo studio TOGA ha dimostrato per la prima volta che la combinazione di trastuzumab e fluorouracile era superiore alla chemioterapia per il trattamento del GC avanzato HER-2 positivo,82 e sopravvivenza globale significativamente prolungata (OS) dei pazienti.82 Da allora, diversi studi hanno confermato l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab contro il GC avanzato HER-2 positivo.83,84 Tuttavia, la resistenza acquisita al trastuzumab è stata una sfida importante e ha una in alcuni pazienti, il che alla fine ne limita l'efficacia terapeutica.85 I primi studi clinici avevano anche riportato effetti collaterali cardiaci del trastuzumab, come insufficienza cardiaca sinistra e insufficienza cardiaca congestizia.86La seconda generazione di farmaci mirati a HER-2 è stata sviluppata per contrastare l'insorgenza della resistenza al trastuzumab.Pertuzumab si lega al dominio extracellulare II di HER-2, bloccando l'eterodimerizzazione indotta dal ligando di HER-2 e la segnalazione a valle.87 È stato dimostrato che migliora significativamente i risultati nei pazienti con BC avanzato HER-2 positivo rispetto alla combinazione di chemioterapia e trastuzumab.88 Un altro studio ha rilevato che pertuzumab ha esteso la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) dei pazienti con BC di 7,7 mesi rispetto a quella del braccio placebo.89 Tuttavia, lo studio JACOB ha mostrato che la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e la chemioterapia non ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti HER-2 positivi con GC o cancro della giunzione gastroesofagea (GEJC) rispetto al placebo.68 Pertanto, sono necessari ulteriori studi per determinare ulteriormente l'efficacia di pertuzumab nello stomaco e in altri tumori.I TKI a piccole molecole possono anche essere usati per colpire HER-2.Ad esempio, lapatinib è un TKI orale specifico sia per EGFR che per HER-2.90. Blocca HER-1 e HER-2 legandosi in modo reversibile ai siti di legame dell'ATP citoplasmatico nel dominio della tirosin-chinasi.90,91 Uno studio di Fase II che utilizza lapatinib come una monoterapia di prima linea per i pazienti con GC HER2-positivo non è riuscita a ottenere i risultati desiderati, mostrando un tasso di risposta globale (ORR) dell'11% e una OS mediana di 4,8 mesi.69 Inoltre, uno studio ha dimostrato che lapatinib non è superiore a trastuzumab come trattamento di prima e seconda linea per il GC avanzato.70 Tuttavia, l'evidenza ha dimostrato che la combinazione di lapatinib e capecitabina potrebbe trattare efficacemente il GC HER2-positivo con metastasi ossee e meningee in pazienti che non rispondevano al trastuzumab e alla chemioterapia.92 Questo può essere attribuito al fatto che lapatinib può attraversare la barriera ematoencefalica a differenza di anticorpi più grandi.93 Inoltre, lapatinib è anche un'opzione più adatta rispetto a trastuzumab per i pazienti a rischio di eventi cardiaci.93 Tuttavia,è ancora in fase di sperimentazione clinica.Afatinib e neratinib sono altri potenziali TKI,72,73 sebbene non ci siano studi clinici relativi al GC.La combinazione di anticorpi anti-HER-2 con farmaci efficaci o immunoterapia cellulare può eliminare efficacemente i tumori che sovraesprimono HER-2.T-DM1 o T-DM1 è un ADC mirato a HER-2 che consiste in un linker tioetere stabile tra trastuzumab e l'agente citotossico maytansine, ed è attualmente in fase di sviluppo III per il cancro HER-2 positivo.94 L'efficacia e la tossicità di T-DM1 è stato stabilito in pazienti con adenocarcinoma polmonare mutante HER-2,95 e uno studio successivo in pazienti con GC ha indicato un'attività antitumorale più forte rispetto a trastuzumab.96 Tuttavia, il GATSBY randomizzato, in aperto e adattativo di Fase 2/3 lo studio ha riportato un'efficacia simile del T-DM1 e del taxano in pazienti precedentemente trattati con GC avanzato HER-2 positivo.74 Inoltre, la maggior parte dei pazienti con BC o GC HER2-positivo ha mostrato resistenza primaria o acquisita al T-DM1.20,97 XMT- 1522 è un altro ADC HER-2 che si è dimostrato efficace contro le linee cellulari BC e GC HER-2 positive resistenti al T-DM1, nonché contro i modelli di xenotrapianto.98DS-8201a è un ADC specifico per HER-2 che consiste in un anticorpo monoclonale umano collegato a un inibitore della topoisomerasi I attraverso un linker a base di peptidi scindibili.98 Gli ADC mirati a HER-2 più recentemente sviluppati includono SUYD985 e ARX788.SYD985 accoppia un carico utile di duocarmicina con trastuzumab,99 e ARX788 è una versione proprietaria del carico utile di monometil auristatina F collegato tramite un linker non clivabile.77 SYD985 non è stato studiato in GC, mentre ARX788 ha mostrato effetti antitumorali in modelli preclinici di T- GC positivo per HER-2 resistente a DM1.77,100 Attualmente sono stati sviluppati più ADC anti-HER-2 che possono potenzialmente superare la resistenza ai farmaci e migliorare i risultati terapeutici nei pazienti con GC.La fusione di due anticorpi ricombinanti in anticorpi bispecifici (BsAbs) può ottenere una doppia funzione di targeting.101 ZW25 (azymetrico) è un BsAb specifico per due epitopi HER-2, l'ECD4 legante trastuzumab e l'ECD2 legante pertuzumab, ed è efficace e ben tollerato nei pazienti con vari tumori HER-2 positivi.78 Tuttavia, il suo ruolo nel GC deve essere ulteriormente esplorato.MCLA-128 è un BsAb IgG1 umanizzato a lunghezza intera con citotossicità cellulo-mediata (ADCC) anticorpo-dipendente potenziata, mirato a HER-2 e HER-3.102 È stato dimostrato che è efficace contro GC e GEJC HER-2 positivi.79,103 Il BsAb Mm-111 prende di mira HER-2 e HER-3 e il suo legame con HER-3 blocca il legame proteico e inibisce la segnalazione di HER-3 attivata dalla modulina.104 McDonagh et al hanno mostrato che la combinazione di Mm-111 con trastuzumab o lapatinib è migliorata attività antitumorale e può integrare le terapie mirate HER-2 esistenti contro tumori resistenti ai farmaci o ricorrenti.105 Sono inoltre in fase di sviluppo anticorpi triade o quadrupli contro antigeni tumore-specifici a beneficio di un maggior numero di pazienti.L'immunoterapia con cellule CAR-T utilizza cellule T geneticamente modificate per eliminare le cellule tumorali che esprimono antigeni specifici.106 Le cellule CAR-T sono state sviluppate due decenni fa e da allora sono state divise in quattro generazioni in base alla struttura delle regioni di trasduzione del segnale intracellulare.Gross et al.107 hanno proposto per la prima volta il concetto di terapia CAR-T nel 1989 e hanno costruito con successo la CAR di prima generazione combinando l'anticorpo monoclonale variabile del frammento a catena singola (scFv) con motivi di attivazione a base di tirosina immunorecettori (ITAM) come CD3ζ e FcεRIγ. 108 Il CAR di seconda generazione è stato costruito da Finney et al e consiste in un dominio di costimolazione in grado di superare la scarsa amplificazione dei linfociti T e la produzione di citochine dei CAR di prima generazione.109 Il CAR di terza generazione è stato generato combinando due molecole di costimolazione tandem per migliorare ulteriormente la funzione effettrice e la persistenza in vivo delle cellule T.110 Le cellule CAR-T di quarta generazione sono state progettate per secernere un gran numero di citochine nel sito del tumore per attivare la risposta immunitaria innata e potenziare l'effetto antitumorale.111 L'attuale lo stato della terapia cellulare CAR-T contro GC è stato riassunto nella Figura 3A.Figura 3 La terapia cellulare CAR-T e il cancro gastrico.(A) Procedura di trattamento delle cellule CAR-T per il cancro gastrico.I pazienti sono stati valutati per l'idoneità alla terapia CAR-T e le cellule mononucleate sono state isolate dal sangue del paziente utilizzando un separatore di cellule del sangue periferico e le cellule T sono state ulteriormente purificate da sfere magnetiche.Le cellule T sono geneticamente modificate introducendo un vettore virale che esprime il recettore chimerico dell'antigene che riconosce gli antigeni tumorali e le cellule CAR-T ingegnerizzate vengono espanse in vitro e iniettate di nuovo nel corpo;(B) bersagli delle cellule CAR-T nel cancro gastrico.Figura 3 La terapia cellulare CAR-T e il cancro gastrico.(A) Procedura di trattamento delle cellule CAR-T per il cancro gastrico.I pazienti sono stati valutati per l'idoneità alla terapia CAR-T e le cellule mononucleate sono state isolate dal sangue del paziente utilizzando un separatore di cellule del sangue periferico e le cellule T sono state ulteriormente purificate da sfere magnetiche.Le cellule T sono geneticamente modificate introducendo un vettore virale che esprime il recettore chimerico dell'antigene che riconosce gli antigeni tumorali e le cellule CAR-T ingegnerizzate vengono espanse in vitro e iniettate di nuovo nel corpo;(B) bersagli delle cellule CAR-T nel cancro gastrico.Sono in corso diversi studi clinici in tutto il mondo su cellule CAR-T di prima, seconda e terza generazione112 mirate a CD19, B7-1/B7-2, CD155, CEA, CLDN 18.2, EGFR, EpCAM, FOLR1, HER-2, HVEM , ICAM-1, LSECtin, MSLN, MUC1, NKG2D, PD-L1, PSCA e così via.I dettagli sono riassunti nella Tabella 2. Gli obiettivi relativi a GC per la terapia cellulare CAR-T includono CLDN 18.2, FOLR1, HER-2, ICAM-1, MSLN, NKG2D, PD-L1 e PSCA (Figura 3B) e sono stati discussi in maggior dettaglio nelle sezioni seguenti.Tuttavia, la maggior parte degli studi clinici sulla terapia con cellule CAR-T sono stati sulla leucemia linfoide, un numero considerevole dei quali ha riportato che le cellule CAR-T mirate al CD19 possono alleviare o addirittura curare tumori maligni dei linfociti B refrattari e recidivanti con una risposta completa (CR ) di >80%.113 Negli ultimi anni sono state studiate negli studi clinici anche le cellule CAR-T contro antigeni dell'ematoma come CD22,114 CD30115 e CD123116.Per altri tumori solidi, gli antigeni associati al tumore (TAA) piuttosto che gli antigeni tumore-specifici sono i bersagli preferiti per la terapia cellulare CAR-T.Gli studi clinici sulla terapia cellulare CAR-T contro i tumori solidi sono elencati nella Tabella 3.Tabella 2 Recettori associati al tumore del bersaglio cellulare CAR-TTabella 3 Studi clinici relativi a CAR-T nei tumori solidiTabella 2 Recettori associati al tumore del bersaglio cellulare CAR-TTabella 3 Studi clinici relativi a CAR-T nei tumori solidiCLDN 18, un membro della famiglia CLAUDIN (CLDN), è codificato dal gene CLDN 18 ed è espresso nell'epitelio.189 CLDN 18.2, il secondo isotipo di Claudina 18, si trova nelle membrane extracellulari.190 Di solito è espresso nei tumori primari del GC, ma può anche essere presente nelle cellule epiteliali differenziate della mucosa gastrica.190 CLDN 18.2 è espresso nel 70% degli adenocarcinomi gastrici primari e metastatici, e pertanto è considerato un potenziale bersaglio terapeutico nel GC.191 Hua Jiang et al hanno trovato che le cellule CLDN18.2-CAR-T sono efficaci contro i tumori positivi al CLDN18.2, incluso il GC.134 Inoltre, Guoyun Zhu et al hanno indicato che il targeting del CLDN 18.2 tramite ADC o BsAbs può essere efficace contro il GC e il cancro del pancreas.136FOLR1 (recettore dell'acido folico 1), noto anche come recettore α dell'acido folico e proteina legante i folati, è una proteina della giunzione del glicosilfosfatidilinositolo192 strettamente correlata alla progressione del tumore e alla proliferazione cellulare.193,194 È sovraespressa nei tumori dell'ovaio, della mammella e del colon-retto , rene, polmone e altri tumori solidi, ed è presente a bassi livelli nelle cellule normali.195,196 Come riportato, FOLR1 è altamente espresso in circa un terzo dei pazienti con GC e le cellule FOLR1-CAR-T hanno mostrato livelli elevati di anti- attività del cancro negli studi preclinici.147L'ICAM-1 (molecola di adesione cellulare intercellulare-1) appartiene alla superfamiglia delle glicoproteine ​​​​delle immunoglobuline,197 e media l'adesione cellula-cellula e cellula-matrice.198 È sovraespresso in vari tumori, incluso il GC, ed è associato a una scarsa sopravvivenza.199 Recentemente, Min IM et al hanno riportato risultati incoraggianti con cellule CAR-T anti-ICAM-1 in modelli di tumore tiroideo.200 Inoltre, la strategia delle cellule CAR-T anti-ICAM-1 con o senza chemioterapia si è rivelata promettente per il trattamento di pazienti ICAM-1+ con GC.161 avanzatoLa mesotelina (MSLN) è una proteina di membrana (40 kDa) espressa nei normali tessuti epiteliali e altamente sovraregolata nelle cellule tumorali della mammella, del polmone, del pancreas, dell'ovaio, del mesotelioma e dello stomaco.201–203 Sono state progettato per tumori solidi, tra cui mesotelioma, cancro del pancreas, BC, cancro ai polmoni e GC.202,204–206 Jiang LV et al hanno scoperto che una strategia di somministrazione peritumorale ha migliorato l'infiltrazione di cellule CAR-T anti-MSLN in uno xenotrapianto GC sottocutaneo, che significativamente ha inibito la crescita del tumore.202 Inoltre, Zhang Q et al hanno scoperto che le cellule MSLN-CAR-T hanno ridotto la crescita delle cellule tumorali MSLN-positive aumentando significativamente i livelli di cellule T e citochine.207 Inoltre, la crescita delle cellule GC può anche essere inibito dalle cellule anti-MSLN-CAR-T,208 indicando il suo potenziale come opzione terapeutica contro GC.Il recettore del membro D del gruppo 2 del natural killer (NKG2D) è una glicoproteina transmembrana simile alla lectina espressa principalmente nelle cellule natural killer (NK), nei linfociti T CD8+ e nei linfociti T CD4+ autoimmunosoppressi.209 NKG2D è espresso a livelli bassi o del tutto assente nei tessuti o nelle cellule normali, sebbene la sua espressione aumenti rapidamente in risposta a agenti patogeni, farmaci genotossici o trasformazione maligna delle cellule.210 Pertanto, NKG2D è un bersaglio potenzialmente adatto per la terapia cellulare CAR-T.Inoltre, Spear et al hanno scoperto che le cellule CAR-T specifiche per NKG2D non solo hanno ucciso direttamente le cellule tumorali, ma hanno anche attivato il sistema immunitario dell'ospite.211 Allo stato attuale, le cellule CAR-T mirate a NKG2D si sono dimostrate efficaci contro il mieloma multiplo ,212 glioblastoma,213 e carcinoma epatocellulare.214 Inoltre, la sovraregolazione dei livelli di NKG2D nelle cellule GC può sensibilizzarle alla citotossicità mediata dalle cellule NKG2D-CAR-T.215 Gli studi clinici attualmente in corso su cellule CAR-T mirate a NKG2D, compresi quelli nei pazienti con GC, dovrebbero essere completati nel 2021 (NCT04107142).Il ligando di morte programmata 1 (PD-L1) è un membro della famiglia B7 e il ligando di PD-1.216,217 È composto da 290 aminoacidi218 ed è espresso sulla superficie di diverse cellule tumorali, incluso il cancro del polmone,219 aC, 220 e GC.221 Il recettore dell'interruttore chimerico PD-L1 può migliorare la funzione delle cellule CAR-T nei tumori solidi.222.223 Le cellule CAR-T che prendono di mira PD-L1 hanno efficacemente soppresso la crescita dello xenotrapianto derivato dal paziente (PDX) GC in modelli animali. 224 Ulteriori ricerche hanno rivelato l'effetto di uccisione di PD-L1 su GC, migliorando quindi l'effetto di uccisione delle cellule CAR-T in GC.177L'antigene delle cellule staminali della prostata (PSCA) è una cellula glicosil-fosfatidilinositolo immobilizzata da una proteina del viso che appartiene alla famiglia Thy-1/Ly-6.225 Prove esistenti hanno indicato che le cellule PSCA-CAR-T sono efficaci contro il cancro metastatico della prostata e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).178,226 Esperimenti in vivo hanno dimostrato che le cellule PSCA-CAR-T inibiscono la crescita del carcinoma prostatico PDX e prolungano la sopravvivenza dei topi portatori di tumore.227 È stato avviato uno studio clinico di Fase I per valutare Cellule PSCA-CAR-T in pazienti con carcinoma prostatico metastatico recidivante e refrattario.228 Inoltre, Di Wu et al hanno confermato la fattibilità di cellule anti-PSCA-CAR-T contro GC,179 suggerendo una potenziale applicazione clinica.Il CAR mirato a HER-2 è costituito da una regione di legame dell'antigene extracellulare, una regione transmembrana e una regione di trasduzione del segnale intracellulare.229,230 La regione di legame dell'antigene extracellulare è composta da un frammento variabile a catena singola (scFv) e dalla regione cerniera di l'anticorpo monoclonale anti-HER-2.231 La catena a peso variabile e la catena a peso variabile costituiscono l'scFv,232 che riconosce e si lega ai TAA sulla superficie delle cellule tumorali.233 Inoltre, determina la specificità degli antigeni CAR e può si legano a più TAA in modo non restrittivo e indipendente dall'MHC.234,235 IL13Rα2 può anche essere combinato con HER-2 sulla superficie delle cellule tumorali dalle cellule CAR-T, migliorando ulteriormente la loro attivazione.236 La regione transmembrana è coinvolta nel segnale trasduzione, sebbene non sia chiaro se abbia anche un effetto sulla struttura e sulla biochimica di CAR.237 Infine, le cellule CAR-T possono anche aumentare la risposta immunitaria rilasciando fattori di uccisione delle cellule tumorali.I dettagli del processo sono illustrati nella Figura 4.Figura 4 Il meccanismo specifico delle cellule HER-2-CAR-T.Il CAR mirato a HER-2 è un recettore sintetico composto da regione di legame dell'antigene extracellulare, regione transmembrana e regione di trasduzione del segnale intracellulare.Le cellule CAR-T si legano agli antigeni di superficie delle cellule tumorali, che attivano una serie di risposte all'interno delle cellule CAR-T per uccidere le cellule tumorali.Figura 4 Il meccanismo specifico delle cellule HER-2-CAR-T.Il CAR mirato a HER-2 è un recettore sintetico composto da regione di legame dell'antigene extracellulare, regione transmembrana e regione di trasduzione del segnale intracellulare.Le cellule CAR-T si legano agli antigeni di superficie delle cellule tumorali, che attivano una serie di risposte all'interno delle cellule CAR-T per uccidere le cellule tumorali.Le attuali strategie immunoterapeutiche contro il GC includono immunobooster non specifici, vaccini tumorali, trasferimento di cellule adottive e anticorpi monoclonali.238 La via di segnalazione HER-2 è un obiettivo chiave della terapia immunitaria adottiva contro i tumori solidi.156 Sebbene diversi farmaci mirati a HER-2 abbiano entrati in studi clinici per pazienti con GC, la FDA ha approvato solo trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con GC avanzato.239–241 Inoltre, la terapia con cellule CAR-T mirate a HER-2 per GC sta guadagnando sempre più attenzione per evitare l'assunzione di farmaci resistenza e migliorare i risultati del trattamento.241,242 Song et al hanno prodotto cellule T umane geneticamente modificate che esprimono CAR HER-2-specifiche costituite da CD137 e CD3ζ,156 che non solo hanno riconosciuto e ucciso le cellule HER-2+ GC in vitro, ma hanno anche mostrato attività antitumorale persistente contro xenotrapianti HER-2+ GC in vivo.156 Ciò ha suggerito che le cellule CAR-T mirate a HER-2 potrebbero essere adatte per il trattamento di GC HER-2+ avanzato, sebbeneLa loro tossicità e immunogenicità dovranno essere verificate in studi futuri.156,243–245 Inoltre, l'obiettivo di studi futuri sarebbe quello di migliorare l'attività antitumorale delle cellule CAR-T mirate a HER-2 migliorando la loro capacità di proliferazione, funzione e persistenza.Ahmed et al hanno costruito la seconda generazione di CAR mirate a HER-2 composta da FRP5-CD28-CD3ζ e hanno scoperto che le cellule CAR-T avevano un'elevata affinità per l'anticorpo monoclonale HER-2 e riconoscevano e uccidevano specificamente le cellule di glioblastoma HER-2+. 246 Le cellule T specifiche per HER-2 si sono rivelate efficaci anche contro le cellule dell'osteosarcoma HER-2+.247 Sun et al hanno costruito con successo una nuova CAR umanizzata chA21-28z costituita da una regione variabile a catena singola chA21 e una trasduzione del segnale intracellulare regione contenente CD28 e CD3ζ.Le cellule CAR-T CD4+ e CD8+248 hanno riconosciuto e ucciso le cellule di cancro ovarico HER-2+ in vitro e hanno inibito significativamente la crescita di xenotrapianti nei topi.248 Nel loro insieme, l'immunoterapia con cellule CAR-T mirate a HER-2 per GC può essere ulteriormente migliorata.La terapia con cellule CAR-T mirate a HER-2 è attualmente in fase preclinica per GC, mentre sono in corso studi clinici per altri tumori solidi (riassunti nella Tabella 4).Ahmed et al hanno somministrato cellule HER-2-CAR-T ad alte dosi a 10 pazienti con sarcomi HER-2 positivi ricorrenti o refrattari (5 osteosarcomi, 3 rabdomiosarcomi e 1 sarcomi sinoviali) che avevano ricevuto terapia mieloablativa (fludarabina o fludarabina più ciclofosfamide ) e ha scoperto che la combinazione di cellule HER-2-CAR-T con altri agenti immunomodulatori ha eliminato i tumori.154 L'efficacia dell'immunoterapia CAR-T-HER-2 è stata dimostrata anche contro i tumori del sistema nervoso centrale,139 rabdomiosarcoma, 138 tumori delle vie biliari e cancro del pancreas.188 Inoltre, i risultati di uno studio clinico di fase I hanno indicato che la terapia cellulare EGFR-CAR-T era fattibile e sicura per i pazienti con NSCLC avanzato EGFR positivo.184 Risultati simili sono stati osservati in pazienti con pancreas carcinoma.185 O'Rourke et al hanno suggerito che il superamento dei cambiamenti adattativi nel TME locale e l'affrontare l'eterogeneità antigenica potrebbe migliorare l'efficacia delle strategie mirate alla variante EGFR III (EGFRvIII)Tutti i diritti riservati.